在日益增長(zhǎng)的病患需求、不斷推進(jìn)的監(jiān)管制度和大量資金投入研發(fā)及合作的情況下，國內(nèi)的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，目前已形成了近百家不同規(guī)模的公司。南京傳奇生物的CAR-T療法獲得國內(nèi)首個(gè)按藥物申報(bào)的臨床批件。截至2018年5月，另有13家企業(yè)的19個(gè)CAR-T項(xiàng)目臨床申請(qǐng)獲得CDE受理，絕大多數(shù)都是以CD19為靶點(diǎn)。預(yù)計(jì)未來3-5年，國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品將陸續(xù)上市。
1．CAR-T細(xì)胞免疫療法簡(jiǎn)介
CAR-T細(xì)胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）指的是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，是細(xì)胞免疫療法的一種，也是目前臨床上較為有效的治療惡性腫瘤的方式之一。
1.1 治療原理及特點(diǎn)
CAR-T的治療原理是從腫瘤患者外周血中分離出自身T細(xì)胞，通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法，將能特異性識(shí)別腫瘤抗原的CAR結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，體外擴(kuò)增培養(yǎng)后，回輸患者體內(nèi)，殺傷具有相應(yīng)特異性抗原的腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞免疫治療的本質(zhì)上是通過人體自身免疫系統(tǒng)對(duì)病變組織進(jìn)行攻擊，故治療效果更為顯著，潛在的毒副作用相對(duì)更可控。因輸入的免疫細(xì)胞可在患者體內(nèi)增殖，故治療的持久性也更有保障。
CAR-T細(xì)胞免疫治療在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性，在治療血液腫瘤方向有突破性進(jìn)展，并且正在嘗試用于實(shí)體瘤，具有廣闊的發(fā)展空間。
1.2 較傳統(tǒng)療法優(yōu)勢(shì)顯著
傳統(tǒng)腫瘤治療方法主要有：手術(shù)切除、放化療、小分子靶向藥物、單抗藥物以及造血干細(xì)胞移植。其中，手術(shù)切除僅對(duì)早期患者有效，若癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移則效果不佳；放化療較普遍，但選擇性差，對(duì)正常組織損傷大；靶向藥物（包括小分子和單抗）綜合療效較好，毒副作用相對(duì)較小，但也面臨刺激腫瘤細(xì)胞基因變異、產(chǎn)生藥物耐受性等問題。造血干細(xì)胞移植療效迅速，但往往供體選擇困難，且術(shù)后易發(fā)生排斥反應(yīng)。細(xì)胞免疫療法是腫瘤治療最前沿領(lǐng)域，臨床數(shù)據(jù)顯示，相較其它腫瘤治療方法，CAR-T療法具備以下多方面優(yōu)勢(shì)：
?更“精準(zhǔn)”：由于CAR-T細(xì)胞是應(yīng)用基因修飾病人自體的T細(xì)胞，利用抗原-抗體結(jié)合的機(jī)制，能克服腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)MHC分子表達(dá)以及降低抗原遞呈等免疫逃逸。
?更“靈活”：CAR-T既可以利用腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)抗原，又可利用腫瘤細(xì)胞的糖脂類非蛋白質(zhì)抗原，擴(kuò)大了腫瘤抗原靶點(diǎn)范圍。
?更“廣譜”：鑒于很多腫瘤細(xì)胞表達(dá)相同的腫瘤抗原，針對(duì)某一種腫瘤抗原的CAR基因構(gòu)建一旦完成，便可以被廣泛利用。
?更“持久”：通過基因工程修飾可在CAR-T結(jié)構(gòu)中加入促進(jìn)T細(xì)胞增殖與活化的基因序列，能保證T細(xì)胞進(jìn)入人體后還可以增殖。CAR-T細(xì)胞具有免疫記憶功能，可以長(zhǎng)期在體內(nèi)存活。
1.3 目前上市產(chǎn)品
2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了2個(gè)CAR-T產(chǎn)品上市：
諾華的CAR-T療法Kymriah（Tisagenlecleucel，CTL019）、，Kite Pharma 的CAR-T產(chǎn)品Yescarta。2個(gè)產(chǎn)品具有類似的結(jié)構(gòu)。首先，都以CD19 蛋白為靶點(diǎn)。CD19在B細(xì)胞白血病和淋巴瘤中廣泛表達(dá)，是CAR-T技術(shù)研究相對(duì)成熟也是研發(fā)最熱門的靶點(diǎn)；其次，皆為第二代CAR-T，相比第一代多了細(xì)胞內(nèi)共刺激分子，有利于增強(qiáng)抗腫瘤活性，且CAR-T細(xì)胞的增殖性和持久性都更強(qiáng)。第二代CAR-T有較多的臨床數(shù)據(jù)支持，穩(wěn)定性高且技術(shù)工藝較為成熟，是目前的主流技術(shù)。未來，隨著新結(jié)構(gòu)在臨床上的試驗(yàn)推廣及生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，第三代、第四代CAR-T產(chǎn)品更為優(yōu)良的療效值得期待。
2．國內(nèi)外研發(fā)動(dòng)態(tài)
2.1 CAR-T
2017年，CAR-T研究進(jìn)入白熱化階段，主要由歐美制藥企業(yè)引領(lǐng)。其中，諾華、KitePharma和JunoTherapeutics是該領(lǐng)域的三只領(lǐng)頭羊，無論從產(chǎn)品研發(fā)、臨床研究還是學(xué)術(shù)推廣上都有較為深厚的積淀。
諾華和KitePharma
諾華和KitePharma處于全球CAR-T研發(fā)第一梯隊(duì)，分別上市了全球首個(gè)和第二個(gè)CAR-T產(chǎn)品，在腫瘤免疫治療上具有劃時(shí)代的意義。兩個(gè)企業(yè)均就已在美獲批的適應(yīng)癥向歐洲EMA提交了Kymriah和Yescarta的上市申請(qǐng)，且就諸多其他適應(yīng)癥積極開展臨床試驗(yàn)，若實(shí)驗(yàn)進(jìn)展順利，預(yù)計(jì)未來5年可獲批治療其他多種類型腫瘤。同時(shí)，兩家公司也在開發(fā)針對(duì)其他靶點(diǎn)的CAR-T產(chǎn)品（見表2），主要是以BCMA為靶點(diǎn)治療多發(fā)性骨髓瘤，均處于臨床I期。
Juno和Celgene
JunoTherapeutics致力于腫瘤細(xì)胞免疫研究，是該領(lǐng)域的先驅(qū)公司之一，其JCAR015進(jìn)度靠前，本有希望成為第一款獲批的CAR-T產(chǎn)品。但在2016年7月和11月，相繼有3名和2名急性淋巴細(xì)胞白血病患者在接受JCAR015治療的II期臨床試驗(yàn)時(shí)，因神經(jīng)毒性引發(fā)的腦水腫死亡，臨床試驗(yàn)叫停。在經(jīng)歷了幾個(gè)月的研究分析后，公司并沒能找到確切的原因，因此于2017年3月正式宣布放棄JCAR015。競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手諾華和KitePharma獲得領(lǐng)先。盡管JCAR015出師未捷，Juno的CAR-T研發(fā)管線依然十分豐富。同樣以CD19為靶點(diǎn)治療非霍基金淋巴瘤的還有2個(gè)產(chǎn)品-JCAR017和JCAR014，均處于臨床I期。不同于JCAR015使用CD28作為共刺激結(jié)構(gòu)域、逆轉(zhuǎn)錄病毒作為表達(dá)載體（類似KitePharma技術(shù)），JCAR017和JCAR014均以4-1BB和慢病毒作為共刺激結(jié)構(gòu)域和表達(dá)載體（類似諾華技術(shù)）。JCAR017治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的I期臨床數(shù)據(jù)顯示，3個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)，分別有74%和50%的患者得到完全緩解，且3級(jí)或以上的細(xì)胞因子釋放綜合癥和神經(jīng)毒性的發(fā)生率僅為1%和14%，安全性良好。公司計(jì)劃于2018年提交上市申請(qǐng)。
2.2 未來的發(fā)展方向-新靶點(diǎn)、新適應(yīng)癥
目前，以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T產(chǎn)品研究相對(duì)較深入，已上市的2個(gè)產(chǎn)品均是以CD19為靶點(diǎn)治療血液腫瘤。全球來看，CAR-T的研發(fā)管線迅速擴(kuò)張，既包括新靶點(diǎn)的探索，如BCMA、CD123、CD33等；也包括新適應(yīng)癥的拓展，如由血液腫瘤向?qū)嶓w瘤進(jìn)階。全球已有多家公司的項(xiàng)目推進(jìn)到了臨床階段，預(yù)計(jì)未來將陸續(xù)有針對(duì)不同腫瘤的CAR-T產(chǎn)品問世。
2.3 國內(nèi)發(fā)展逐漸步入正軌
伴隨CAR-T在國際上的快速發(fā)展，我國細(xì)胞免疫療法也大致經(jīng)歷了寬松放開（第一階段）、“魏則西”事件后的短暫停滯（第二階段）以及現(xiàn)在的大浪淘沙、行業(yè)洗牌（第三階段）。行業(yè)有望向有序、規(guī)范、健康的方向穩(wěn)步前進(jìn)。
?第一階段-全面放開、秩序混亂（2016年以前）
由于CAR-T療法具有特殊性，不同于常規(guī)藥物，2009年衛(wèi)生部將免疫細(xì)胞治療技術(shù)納入可進(jìn)入臨床研究和應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)管理。由于監(jiān)管體制相對(duì)寬松，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)科室在沒有經(jīng)過衛(wèi)計(jì)委批準(zhǔn)的情況下，紛紛開展免疫細(xì)胞治療項(xiàng)目，各種形式的臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用項(xiàng)目迅速增加。
?第二階段-緊急叫停、舉步維艱（2016年）
2016年4月，“魏則西”事件經(jīng)過媒體宣傳持續(xù)發(fā)酵，在社會(huì)上造成巨大影響，免疫細(xì)胞治療技術(shù)的濫用引起監(jiān)管部門高度重視。5月，衛(wèi)計(jì)委召開關(guān)于規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)科室管理和醫(yī)療技術(shù)管理工作的電視電話會(huì)議，明確要求所有類型的免疫細(xì)胞治療技術(shù)停止應(yīng)用于臨床治療，僅限于臨床研究。包括CAR-T在內(nèi)的免疫細(xì)胞治療在國內(nèi)進(jìn)入停滯期。
?第三階段-有序放開、步入正軌（2017年至今）
2016年12月，CDE發(fā)布了關(guān)于《細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）的通知，根據(jù)征求意見稿，細(xì)胞制品未來將按藥品評(píng)審原則進(jìn)行處理。2017年12月，《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》發(fā)布，提出了細(xì)胞治療產(chǎn)品從早期研發(fā)到生產(chǎn)、從藥學(xué)研究、非臨床研究，到臨床研究階段應(yīng)遵循的一般原則和基本要求，初步規(guī)范了細(xì)胞治療產(chǎn)品的研究、開發(fā)與評(píng)價(jià)方法，未來仍將逐步完善、細(xì)化與修訂。指導(dǎo)原則框架和內(nèi)容科學(xué)合理，符合細(xì)胞治療產(chǎn)品作為藥品研發(fā)的規(guī)律，這是行業(yè)的大洗牌，促使提高產(chǎn)業(yè)門檻和監(jiān)管力度，一方面讓缺乏核心技術(shù)、不符合水準(zhǔn)的企業(yè)自行淘汰，另一方面鼓勵(lì)合格研發(fā)機(jī)構(gòu)的細(xì)胞治療產(chǎn)品申報(bào)，進(jìn)一步推動(dòng)我國細(xì)胞治療藥品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和壯大。
2.4中國位列第一梯隊(duì)，熱門靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)激烈
在全世界范圍內(nèi)，CAR-T療法的臨床試驗(yàn)正在大幅增加。美國是開展CAR-T臨床試驗(yàn)最早的國家，據(jù)ClinicTrail.gov的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，截至2017年4月，美國登記開展CAR-T臨床研究達(dá)165項(xiàng)，居全球首位。中國緊跟其后，共計(jì)登記開展了158項(xiàng)CAR-T研究，數(shù)量上僅次于美國，超過全球注冊(cè)總數(shù)的40%，并呈逐年遞增趨勢(shì)。
靶點(diǎn)決定適應(yīng)癥，從適應(yīng)癥上看，有75%的在研CAR-T項(xiàng)目擬用于白血病、淋巴瘤等血液腫瘤，僅有小部分的在研項(xiàng)目針對(duì)肝癌、肺癌等實(shí)體腫瘤，與美國在研CAR-T項(xiàng)目的適應(yīng)癥分布也非常類似。這是因?yàn)樵谠缙诘呐R床試驗(yàn)中，CAR-T僅被證實(shí)可以顯著改善晚期血液腫瘤患者的預(yù)后，但在實(shí)體瘤上的突破直到近幾年才有所進(jìn)展，各種實(shí)體瘤是CAR-T繼血液腫瘤之后的重要發(fā)展方向。
2.5 多個(gè)產(chǎn)品臨床申請(qǐng)獲得受理，3個(gè)納入優(yōu)先審評(píng)
在日益增長(zhǎng)的病患需求、不斷推進(jìn)的監(jiān)管制度和大量資金投入研發(fā)及合作的情況下，國內(nèi)的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，目前已形成了近百家不同規(guī)模的公司，且有多家已建立產(chǎn)業(yè)化基地，覆蓋了從細(xì)胞存儲(chǔ)到細(xì)胞制劑制備、細(xì)胞治療技術(shù)研究等各方面。CAR-T細(xì)胞治療在技術(shù)上愈發(fā)成熟、安全、高效，制備工藝和臨床使用規(guī)程也將更加標(biāo)準(zhǔn)化、自動(dòng)化、精準(zhǔn)化。臨床申報(bào)方面，南京傳奇生物的CAR-T療法獲得國內(nèi)首個(gè)按藥物申報(bào)的臨床批件。截至2018年5月，另有13家企業(yè)的19個(gè)CAR-T項(xiàng)目臨床申請(qǐng)獲得CDE受理，絕大多數(shù)都是以CD19為靶點(diǎn)。預(yù)計(jì)未來3-5年，國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品將陸續(xù)上市。
目前CAR-T是腫瘤精準(zhǔn)治療的熱點(diǎn)前沿領(lǐng)域，國內(nèi)有近百家不同規(guī)模的公司都在從事自主或合作研發(fā)，未來免疫細(xì)胞治療將成為一片紅海市場(chǎng)，最早上市的產(chǎn)品可占有搶占市場(chǎng)的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。若能領(lǐng)先外資企業(yè)產(chǎn)品在國內(nèi)上市，更有利于在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中立足。然而目前CAR-T細(xì)胞制備仍然依賴傳統(tǒng)的人工操作，細(xì)胞質(zhì)量和穩(wěn)定性都難以保證，療效也會(huì)因此大打折扣。CAR-T按照藥物申請(qǐng)上市，必然要通過生物制品質(zhì)量控制，可預(yù)見自動(dòng)化生產(chǎn)是未來的大趨勢(shì)，一方面可滿足監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)藥品制備的要求，另一方面便于實(shí)施工藝優(yōu)化，在大規(guī)模產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)條件下（如數(shù)百上千份）降低生產(chǎn)成本，才能在競(jìng)爭(zhēng)中立于不敗之地。