CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。該療法是一種出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細(xì)胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術(shù)一樣，CAR-T技術(shù)也經(jīng)歷一個(gè)漫長(zhǎng)的演化過(guò)程，正是在這一系列的演化過(guò)程中，CAR-T技術(shù)逐漸走向成熟。
一直以來(lái)，癌癥作為困擾人類的巨大難題，引起了無(wú)數(shù)科學(xué)家的關(guān)注。盡管手術(shù)治療、化療、放療等治療方式的出現(xiàn)改善了癌癥病人的病情，然而全球無(wú)數(shù)癌癥患者依舊受到癌癥的折磨。
2013年，科學(xué)家們宣布使用一種新型的免疫細(xì)胞療法成功治愈晚期急性淋巴細(xì)胞白血病，給全世界癌癥病人帶來(lái)了新的曙光。這種利用嵌合型抗原受體轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell， CaR-T）免疫治療方法，可以特異性地識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原，最終達(dá)到治愈腫瘤的目的。小女孩艾米麗-懷特黑德（Emily Whitehead）的故事激勵(lì)著無(wú)數(shù)科研工作者投身到Car T研究中。接受治療后兩年，艾米麗身體健康，能像其他正常孩子一樣享受生活。
以下是CAR-T療法的進(jìn)展情況。
【1】深度完整版：CAR-T的現(xiàn)狀和未來(lái)
自古以來(lái)，人們不斷地與癌癥進(jìn)行斗爭(zhēng)?？茖W(xué)家們考古發(fā)現(xiàn)的木乃伊是死于癌癥，敬愛(ài)的周總理死于癌癥，報(bào)紙雜志中風(fēng)光無(wú)限的水果總裁死于癌癥，電視劇中美麗的女主角患上了癌癥，或許你也聽(tīng)聞某位長(zhǎng)輩過(guò)世的原因是罹患了癌癥，甚至被告知前幾天春晚上那個(gè)活潑可愛(ài)的小男孩還那么小竟然也患有癌癥。于是驚訝和慌亂一起襲來(lái)，我們拼勁全力想要進(jìn)行反擊，一輪輪的手術(shù)、放療、化療卻仍然抵擋不住它一波又一波的猛烈攻勢(shì)，無(wú)奈的發(fā)現(xiàn)終究道高一尺魔高一丈~
當(dāng)艾米麗-懷特黑德（Emily Whitehead）還活著的消息傳來(lái)，人們看到了這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)的曙光。這個(gè)小姑娘5歲就被診斷出癌癥，6歲接受了免疫治療，自7歲生日當(dāng)天醒來(lái)。之后的兩年仍然身體健康，可以跟家里的小狗滾作一團(tuán)，可以上學(xué)，可以學(xué)鋼琴，可以像其他孩子一樣體驗(yàn)生命的美好。小艾米麗接受的是一種瘋狂的、之前從未用于兒童身上的試驗(yàn)性療法：抽取6歲的小艾米麗的血液，在其中提取她的白細(xì)胞，利用改良的艾滋病毒對(duì)這些白細(xì)胞進(jìn)行改造，教會(huì)它們識(shí)別腫瘤細(xì)胞并進(jìn)行殺傷。改造后的白細(xì)胞又重新輸回小姑娘的體內(nèi)。經(jīng)歷了噩夢(mèng)般的連續(xù)高燒后，小艾米麗掙脫了死神的束縛重新醒了過(guò)來(lái)，醫(yī)生和科學(xué)家們的瘋狂試驗(yàn)成功了。CAR的出現(xiàn)使人們?cè)趯?duì)抗癌癥這一隱性又無(wú)處不在的惡魔的戰(zhàn)爭(zhēng)中，找到了扭轉(zhuǎn)戰(zhàn)局的契機(jī)。
【2】CAR-T和TCR-T 的應(yīng)用前景和挑戰(zhàn)
嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù)（CART）以及T細(xì)胞受體（TCR）嵌合型T細(xì)胞（TCR-T）作為當(dāng)前過(guò)繼性細(xì)胞回輸治療ACT技術(shù)兩大最新的免疫細(xì)胞技術(shù)，因其能夠表達(dá)特異性受體靶向識(shí)別特異性的細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞，受到廣泛的關(guān)注和研究，從最開(kāi)始的基礎(chǔ)免疫研究轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床應(yīng)用?；诤铣缮飳W(xué)，免疫學(xué)，遺傳改造技術(shù)，使得合成改造的特異性功能加強(qiáng)版的T細(xì)胞成為可能。CD19抗原特異性CAR-T 細(xì)胞用于治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤臨床試驗(yàn)中，顯示出持續(xù)的疾病緩解效果。由于CAR-T/TCR-T技術(shù)的優(yōu)越表現(xiàn)，以及廣闊的應(yīng)用前景，從而使其進(jìn)入了當(dāng)前激烈的制藥行業(yè)競(jìng)技舞臺(tái)中與傳統(tǒng)的制藥業(yè)一較高低。該篇綜述文章，探討了當(dāng)前過(guò)繼性細(xì)胞治療特別是CAR-T/TCR-T技術(shù)當(dāng)前所面l臨的一些機(jī)遇和挑戰(zhàn).本文2015年7月20日發(fā)表于The Journal of Immunology。
【3】CAR-T療法前途大好，但是如何實(shí)現(xiàn)商業(yè)化？
CAR-T是現(xiàn)在最具顛覆性潛力的新興技術(shù)之一，這種免疫療法通過(guò)特異性修飾的T細(xì)胞高效識(shí)別腫瘤細(xì)胞，使得在治療腫瘤的同時(shí)避免了對(duì)正常組織的損傷，引起了全球的廣泛關(guān)注。
目前該療法的主要競(jìng)爭(zhēng)者為諾華、朱諾治療公司(Juno Therapeutics)以及美國(guó)凱特公司(Kite Pharma，Inc.)。CAR-T療法是否能夠以及什么時(shí)候獲得批準(zhǔn)上市仍不得而知，這項(xiàng)具有前景的臨床技術(shù)能否轉(zhuǎn)化為可銷售的商品則顯得撲朔迷離。
根據(jù)路透社報(bào)道，這三家公司都在投資自己的商業(yè)化生產(chǎn)設(shè)施，并且決定不依賴于主流的外包方式，以便能夠第一個(gè)完成產(chǎn)品上市。
建立治療性的CAR-T細(xì)胞需要通過(guò)分離患者體內(nèi)的T細(xì)胞并在體外進(jìn)行特定腫瘤抗體的修飾，經(jīng)過(guò)擴(kuò)增后再回輸至患者體內(nèi)，整個(gè)過(guò)程耗時(shí)約兩周。與此截然相反的是，目前針對(duì)大部分疾病的占主流地位的小分子和大分子藥物，都可以實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，因此CAR-T療法的個(gè)體化治療使其商業(yè)化進(jìn)程變得復(fù)雜而且價(jià)格昂貴。
【4】CAR-T：治愈癌癥的終極療法？
對(duì)于85%的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒來(lái)說(shuō)，化療可以治愈這種可怕的惡性腫瘤，但對(duì)于艾米麗-懷特黑德（Emily Whitehead）而言卻并非如此。5歲時(shí)，她被診斷出這種疾病，在進(jìn)行首輪化療時(shí)受到感染，差點(diǎn)失去雙腿。后來(lái)病情復(fù)發(fā)，她又接受了治療，并排期做骨髓移植手術(shù)。等待期間，病情再次復(fù)發(fā)。這時(shí)醫(yī)生們已經(jīng)無(wú)計(jì)可施了。
除了一種瘋狂的、以前從未用在兒童身上的試驗(yàn)性療法：從6歲大的艾米麗身體里抽血，用一部設(shè)備提取她的白細(xì)胞，然后再輸回體內(nèi)。當(dāng)時(shí)，賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家們利用改良的艾滋病毒，對(duì)那些白細(xì)胞進(jìn)行遺傳改造以使它們攻擊癌細(xì)胞，然后重新注入體內(nèi)。
但這些細(xì)胞也攻擊了她的身體。艾米麗連續(xù)幾天發(fā)高燒，不得不入院治療。高燒下的她產(chǎn)生了幻覺(jué)，問(wèn)爸爸：“我房間里怎么有池塘？”她被送往加護(hù)病房，戴上了呼吸機(jī)。一名醫(yī)生對(duì)她的家人說(shuō)，她活過(guò)當(dāng)晚的幾率只有千分之一。
【5】Kite制藥CAR-T療法獲FDA突破性療法認(rèn)證
今年1月，新晉制藥公司Kite Pharma宣布聯(lián)手行業(yè)巨頭安進(jìn)，共同研發(fā)其CAR-T腫瘤免疫療法（相關(guān)閱讀：新貴傍大佬——Kite Pharma與安進(jìn)合作研發(fā)CAR-T細(xì)胞療法）。然而在短短不到一年的時(shí)間里，其主要候選藥物KTE-C19近日閃電收獲FDA突破性療法認(rèn)證，預(yù)計(jì)明年會(huì)提交上市申請(qǐng)。
Kite的潛力股——KTE-C19的治療原理是，對(duì)患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，使其能夠識(shí)別靶點(diǎn)CD19，而CD19會(huì)在許多血液癌癥中表達(dá)。KTE-C19針對(duì)非霍奇金淋巴瘤的2期臨床項(xiàng)目獲得了FDA的突破性療法認(rèn)證，這使得該療法能夠盡快獲得批準(zhǔn)。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)始于今年5月，有望在明年公布相關(guān)數(shù)據(jù)，并且作為支持FDA審批上市申請(qǐng)的依據(jù)。
與此同時(shí)，Kite正準(zhǔn)備開(kāi)展KTE-C19針對(duì)晚期/非晚期急性淋巴細(xì)胞白血病兒童的第四個(gè)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。屆時(shí)將會(huì)有75名患者參與I/II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估其安全性和有效性。上周，Kite開(kāi)始了針對(duì)成年急性淋巴細(xì)胞白血病患者的I/II期臨床試驗(yàn)，并且在11月份，公司已經(jīng)開(kāi)始了KTE-C19在套細(xì)胞淋巴瘤的II期臨床試驗(yàn)。
【6】CAR-T太火！輝瑞和施維雅搶購(gòu)Cellectis細(xì)胞療法UCART19
美國(guó)制藥巨頭輝瑞（Pfizer）近日與法國(guó)藥企施維雅（Servier）搶購(gòu)了由法國(guó)生物技術(shù)公司Cellectis開(kāi)發(fā)的一款針對(duì)血液癌癥極具治療潛力的CAR-T細(xì)胞療法UCART19。
Cellectis本周四表示，施維雅已提前行使選擇權(quán)，將收購(gòu)UCART19的全球獨(dú)家權(quán)利，該CAR-T細(xì)胞療法即將進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，用于慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的潛在治療。另一方面，輝瑞與施維雅也達(dá)成了一項(xiàng)獨(dú)家全球授權(quán)及合作協(xié)議，雙方將合作開(kāi)發(fā)及商業(yè)化UCART19。根據(jù)協(xié)議，輝瑞和施維雅將聯(lián)合開(kāi)展UCART19的臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，并且分?jǐn)傞_(kāi)發(fā)成本。此外，輝瑞將負(fù)責(zé)UCART19在美國(guó)的潛在商業(yè)化，而施維雅則負(fù)責(zé)該療法在其他國(guó)家和地區(qū)的商業(yè)化。
【7】中國(guó)CAR-T多中心臨床研究啟動(dòng) 18家醫(yī)院參與
惡性腫瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，《2014年全球癌癥報(bào)告》稱2012年全球癌癥患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌癥病例有近一半出現(xiàn)在亞洲，其中很大部分在中國(guó)，中國(guó)新增癌癥病例高居全球第一位。我國(guó)每年新生腫瘤患者350萬(wàn)人以上，入院人數(shù)超過(guò)了600多萬(wàn)，每年因癌癥死亡的人數(shù)高達(dá)250萬(wàn)以上。其中，在肝、食道、胃和肺等4種惡性腫瘤中，中國(guó)新增病例和死亡人數(shù)均居世界首位。
常見(jiàn)的血液腫瘤包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等，嚴(yán)重威脅人類的生命健康，位列常見(jiàn)十大惡性腫瘤第八位，且發(fā)病率逐年升高。血液腫瘤發(fā)病急，在傳統(tǒng)的放療、化療、骨髓移植等治療方式下，治療周期長(zhǎng)、費(fèi)用高昂、過(guò)程痛苦，但治愈率卻并不很理想。兒童白血病發(fā)病率大約在十萬(wàn)分之四左右，同時(shí)它也是兒童發(fā)病率最高的一種惡性腫瘤，而且在近幾年的臨床治療中，兒童白血病的數(shù)量更是在逐年上升，白血病已成為兒童腫瘤中的頭號(hào)殺手。因此，血液腫瘤的治療研究成為當(dāng)務(wù)之急。
【8】NEJM：CAR-T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤獲得完全緩解
1例難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，在接受清髓性化療（馬法蘭，140mg/m2體表面積）和自體干細(xì)胞移植后，進(jìn)行自體抗CD19嵌合抗原受體T細(xì)胞（CTL019）治療。4年前，這例患者曾接受更高劑量的馬法蘭（200mg/m2）和自體干細(xì)胞移植，獲得了短暫的緩解。在自體移植后接受CTL019治療獲得完全緩解，治療后12個(gè)月的最近的一次評(píng)估中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展的證據(jù)，在血清和尿液中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)蛋白克隆。盡管患者惡性漿細(xì)胞99.95%不表達(dá)CD19，但仍然獲得了這一響應(yīng)。（諾華等資助，ClinicalTrials.gov編號(hào)： NCT02135406）
重組自體T細(xì)胞特異性表達(dá)CD19嵌合抗原受體在B細(xì)胞腫瘤的治療中擁有廣闊的前景。之前我們報(bào)道了，利用慢病毒載體轉(zhuǎn)染自體T淋巴細(xì)胞構(gòu)建的CD3-ζ/CD137抗CD19嵌合抗原受體自體T細(xì)胞（CTL019）可使難治性慢性淋巴細(xì)胞性白血病和B-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病獲得持續(xù)緩解。據(jù)報(bào)道，多發(fā)性骨髓瘤作為B細(xì)胞系腫瘤通常不表達(dá)CD19，因此CD19不作為多發(fā)性骨髓瘤免疫治療的靶標(biāo)。然而有一些報(bào)告指出，微量的具有耐藥性，疾病復(fù)發(fā)特性的多發(fā)性骨髓瘤克隆，具有B細(xì)胞表型（即CD19陽(yáng)性）。此外，在我們尚未公布的觀察結(jié)果表明，惡性漿細(xì)胞表達(dá)低水平CD19比之前的報(bào)道更加常見(jiàn)，并且在體外，CTL019對(duì)CD19表達(dá)水平極低的細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。
【9】CAR-T療法發(fā)明者：諾華的CAR-T療法或2017年獲批
9月23日，在2015深圳國(guó)際BT領(lǐng)袖峰會(huì)上，CAR-T療法發(fā)明者卡爾·朱恩告訴新康界記者，去年已經(jīng)獲得FDA突破性藥物認(rèn)證的、由諾華公司開(kāi)發(fā)的個(gè)性化CAR-T癌癥療法CTL019，估計(jì)在2017年會(huì)批下來(lái)。
他表示，通常一個(gè)藥物上市往往需要8至12年，而CAR-T療法從他2010年進(jìn)行第一例臨床試驗(yàn)開(kāi)始算起，7年的時(shí)間，的確是很快的了。
5年前，他從一個(gè)6歲的白血病小女孩，艾米麗·懷特黑德身上抽取了血液，提取出她的白細(xì)胞，利用改良的艾滋病毒對(duì)這些白細(xì)胞進(jìn)行改造，教會(huì)它們識(shí)別腫瘤細(xì)胞并進(jìn)行殺傷，再把改造后的白細(xì)胞又重新輸回小姑娘的體內(nèi)。
經(jīng)過(guò)連續(xù)高燒（這是目前CAR-T療法最大的副作用，卡爾表示，這是由于改造后的白細(xì)胞與癌細(xì)胞正在博斗，發(fā)燒是治療中必須的過(guò)程，沒(méi)發(fā)燒反應(yīng)的話，也就沒(méi)有治療效果），艾米麗的癌癥被治好了。
【10】Juno牽手Editas引入基因編輯技術(shù)推動(dòng)CAR-T療法開(kāi)發(fā)
隨著生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)對(duì)腫瘤免疫療法研究的不斷推進(jìn)，越來(lái)越多的醫(yī)藥廠商在進(jìn)入該領(lǐng)域的同時(shí)還將目光放在了多技術(shù)平臺(tái)結(jié)合的方向。最近，CAR-T療法的先驅(qū)Juno公司就在這一方面再向前邁進(jìn)一步。公司表示已經(jīng)和基因編輯技術(shù)開(kāi)拓者Editas公司簽訂了一項(xiàng)為期三年的合作協(xié)議。這項(xiàng)協(xié)議包括了4700萬(wàn)美元預(yù)付款和6億9千萬(wàn)美元的里程碑獎(jiǎng)金。
根據(jù)雙方披露的消息，Juno公司將借助Editas公司開(kāi)發(fā)的CRISPR/Cas9技術(shù)輔助公司現(xiàn)在開(kāi)發(fā)的CAR-T療法和TCR療法治療更多類型的腫瘤類型。近年來(lái)，CAR-T療法在治療白血病等非實(shí)體瘤領(lǐng)域表現(xiàn)出了非常顯著地療效和優(yōu)勢(shì)，然而在治療實(shí)體瘤方面仍然面臨著較大困難。（相關(guān)閱讀：諾華-賓大公布CAR-T療法實(shí)體瘤臨床一期數(shù)據(jù)）而通過(guò)Editas公司的基因剪輯技術(shù)，Juno公司將可能找到更為有效的實(shí)體瘤靶點(diǎn)，從而將實(shí)體瘤納入到腫瘤免疫療法的治療范圍內(nèi)，一旦成功，這對(duì)整個(gè)腫瘤研發(fā)領(lǐng)域可謂是意義深遠(yuǎn)。
【11】諾華-賓大公布CAR-T療法實(shí)體瘤臨床一期數(shù)據(jù)
隨著科學(xué)家對(duì)人類免疫系統(tǒng)研究的深入，免疫療法已經(jīng)成為人類未來(lái)對(duì)抗癌癥的新希望。而CAR-T療法則是近年來(lái)最有前景的腫瘤免疫療法之一。CAR-T療法全稱嵌合抗原受體療法，是通過(guò)體外培養(yǎng)患者的T細(xì)胞，并使用特定腫瘤抗原對(duì)其進(jìn)行修飾再回輸至患者體內(nèi)以達(dá)到靶向殺滅腫瘤細(xì)胞的一種療法。現(xiàn)有研究表明，這種療法在治療白血病等非實(shí)體瘤方面表現(xiàn)出極高的治療效果。然而，非實(shí)體瘤僅僅是眾多癌癥中較小的一部分，在治療實(shí)體瘤方面，CAR-T療法還需要進(jìn)行更多的研究。
在諾華-賓大此次進(jìn)行的臨床一期研究中，研究人員使分離獲得的T細(xì)胞識(shí)別一種名為間皮素（mesothelin）的蛋白，這種蛋白在多種實(shí)體瘤中都為高表達(dá)。研究人員在五名患者身上測(cè)試了這種名為CART-meso的新療法，其中兩人患有卵巢癌、兩人患有上皮間質(zhì)瘤（一種肺癌）、另有一人患有胰腺癌。這五名患者此前接受過(guò)多種療法，均告無(wú)效。