我們一直強(qiáng)調(diào)新技術(shù)是2016年貫穿全年的醫(yī)藥投資邏輯。2016年突破性的基因編輯CRISPR技術(shù)注定成為明星,結(jié)合CRISPR技術(shù)的精準(zhǔn)醫(yī)療、細(xì)胞療法等領(lǐng)域直接受益于CRISPR技術(shù)的發(fā)展,短期將迎來重大機(jī)遇。其中,我們判斷腫瘤細(xì)胞療法CAR-T子方向?qū)⒆羁炻涞?。我們撰寫了《結(jié)合基因編輯CRISPR技術(shù),2.0版CAR-T照亮治癌之路》,我們認(rèn)為結(jié)合CRISPR技術(shù)的2.0版CAR-T療法是腫瘤細(xì)胞療法領(lǐng)域的顛覆性革命,看好行業(yè)內(nèi)具有技術(shù)優(yōu)勢(shì)(結(jié)合CRISPR技術(shù)、臨床進(jìn)展、適應(yīng)癥和靶點(diǎn))的企業(yè)。
基因編輯CRISPR技術(shù):劃時(shí)代的“上帝之手”,攻克癌癥等難治病。(1)第三代基因編輯技術(shù)CRISPR是來自細(xì)菌的天然基因編輯工具,可高效精確地插入、剪切和改寫基因;與第一代ZFN和第二代TALEN技術(shù)相比,具備低脫靶率、高效(剪切效率是TALEN的100倍)、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠(從5000美元降低到30美元)、應(yīng)用范圍廣(全部基因組)等明顯優(yōu)勢(shì),是基因編輯領(lǐng)域突破性的進(jìn)展。(2)由于其突破性的技術(shù)進(jìn)展,CRISPR技術(shù)目前已研究應(yīng)用于遺傳缺陷、癌癥、艾滋病等難治病領(lǐng)域,并取得多項(xiàng)驚人成果,未來想象空間無限大。(3)完善的工具庫+技術(shù)不斷進(jìn)步+排他性授權(quán)等幾大因素構(gòu)成的高效生態(tài)系統(tǒng)將促進(jìn)領(lǐng)域爆發(fā)式發(fā)展。(4)商業(yè)化成功,IntelliaTherapeutics、EditasMedicine和CRISPRTherapeutics等基因編輯公司專注于CAR-T療法和免疫缺陷病。從技術(shù)難度和產(chǎn)業(yè)趨勢(shì)預(yù)判,模式小鼠-腫瘤-遺傳缺陷病-其他疾病是CRISPR落地步驟。其中,二代TALEN應(yīng)用于CAR-T已有臨床基礎(chǔ)且CAR-T公司與CRISPR公司合作成為趨勢(shì),因此我們判斷三代CRISPR借助技術(shù)替代趨勢(shì)也將最早落地CAR-T領(lǐng)域。
CAR-T:CRISPR技術(shù)最早落地領(lǐng)域,CRISPR助力CAR-T2.0升級(jí)版。CAR-T是目前療效最顯著的腫瘤細(xì)胞療法,通過不斷增加CAR元件的胞內(nèi)信號(hào)分子數(shù)目已發(fā)展至第四代,與傳統(tǒng)非特異性的DC細(xì)胞療法等相比具備特異性強(qiáng)、療效顯著、副作用低的優(yōu)點(diǎn),在血液癌中療效顯著。諾華和JUNO的拳頭產(chǎn)品在淋巴性白血病上均達(dá)到90%以上臨床緩解率。但我們認(rèn)為目前的CAR-T療法只能稱之為1.0版本,因?yàn)檫@些改進(jìn)都無法解決CAR-T療法存在的副作用(細(xì)胞因子釋放綜合征、脫靶毒性)以及應(yīng)用難點(diǎn)(實(shí)體瘤治療效果較差、無法現(xiàn)貨供應(yīng))。而CRISPR技術(shù)突破性的進(jìn)展使得其可高效多點(diǎn)地定向編輯T細(xì)胞,有效解決現(xiàn)有CAR-T療法的副作用劇烈、實(shí)體瘤效果較差、個(gè)體療效差異大以及難商業(yè)化等問題,助力CAR-T2.0升級(jí)版,CRISPR技術(shù)應(yīng)用到CAR-T療法成為必然。我們判斷,結(jié)合CRISPR技術(shù)的CAR-T療法將成為下一代CAR-T療法的主流發(fā)展方向,有望迅速推進(jìn)臨床試驗(yàn)并實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
腫瘤治療剛需+傳統(tǒng)療法替代促進(jìn)CAR-T市場高景氣度。不斷上升的腫瘤患病率和死亡率推動(dòng)著腫瘤藥物市場的發(fā)展,中國2014年的腫瘤藥物市場規(guī)模達(dá)到837.65億元,2011-2014年復(fù)合增速達(dá)到12.6%。而CAR-T療法的顯著療效使其在對(duì)傳統(tǒng)療法的替代上占據(jù)優(yōu)勢(shì),剛需+傳統(tǒng)療法替代將雙輪驅(qū)動(dòng)CAR-T市場的不斷擴(kuò)容。納斯達(dá)克市場CAR-T公司股票的優(yōu)異表現(xiàn)(JUNO60%漲幅,TTM)也印證其高景氣度。
他山之石:國外CAR-T療法巨頭紛紛攜手基因編輯公司,搶占下一代CAR-T療法先機(jī)。CAR-T療法行業(yè)的參與者已經(jīng)意識(shí)到CAR-T和CRISPR技術(shù)結(jié)合是必然趨勢(shì)。目前幾乎所有的CAR-T療法公司都和基因編輯公司開展合作,包括諾華、Juno和Cellectis在內(nèi)的6家CAR-T療法企業(yè)與IntelliaTherapeutics、EditasMedicine和CRISPRTherapeutics等基因編輯公司強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,開發(fā)結(jié)合基因編輯技術(shù)特別是CRISPR技術(shù)的2.0版CAR-T療法。目前已有二代基因編輯技術(shù)結(jié)合CAR-T成功案例,且CAR-T公司大多與CRISPR公司簽訂發(fā)展2.0版CAR-T的巨額合作協(xié)議,我們認(rèn)為未來1-2年內(nèi)三代CRISPR技術(shù)與CAR-T療法結(jié)合并成功進(jìn)入臨床是大概率事件。
基因編輯行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者Editasmedicine:Editasmedicine是由張峰等在2013年創(chuàng)立的主攻利用CRISPR/Cas9技術(shù)治療多種疾病的生物醫(yī)藥公司。A輪和B輪分別融資0.43億美元和1.2億美元,投資者包括GoogleVentures等。2016年1月,公司提交納斯達(dá)克掛牌上市申請(qǐng)。公司專注于開發(fā)基于CRISPR/Cas9技術(shù)在腫瘤和遺傳缺陷病等方面的療法,目前已經(jīng)開展的項(xiàng)目包括:(1)和JUNO合作開發(fā)2.0版CAR-T療法;(2)推進(jìn)2017年展開針對(duì)雷伯式先天黑內(nèi)障的臨床研究;(3)其他基因性疾病,比如鐮型細(xì)胞性貧血癥、角膜皰疹等。
結(jié)合基因編輯技術(shù)的CAR-T療法成功案例:Cellectis公司開發(fā)的結(jié)合TALEN技術(shù)(第二代基因編輯)的異體CAR-T療法UCART19定向敲除TCR-α基因(可降低GVHD)、CD52基因(使細(xì)胞對(duì)alemtuzumab耐藥)、RQR8(自殺基因,可增加細(xì)胞對(duì)rituximab的敏感性),已經(jīng)成功治愈了一例復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患兒,證明了基因編輯技術(shù)和CAR-T療法結(jié)合的可行性。并且,基因編輯技術(shù)通過實(shí)現(xiàn)異體療法將UCART19的價(jià)格降低到5-10萬美元,僅為一般CAR-T療法的1/5。目前其作為第一個(gè)異體CAR-T療法將要進(jìn)入臨床Ⅰ期,有望率先實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。公司股價(jià)在該療法成功治愈患者和完成GMP生產(chǎn)時(shí)分別上漲超過20%,充分說明市場對(duì)基因編輯技術(shù)和CAR-T療法結(jié)合的期待。
國內(nèi)CAR-T療法現(xiàn)狀:技術(shù)領(lǐng)先但臨床進(jìn)展慢(Ⅰ期),重點(diǎn)關(guān)注具備技術(shù)領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)(結(jié)合CRISPR技術(shù)、臨床進(jìn)展、適應(yīng)癥和靶點(diǎn))的企業(yè)。國內(nèi)CAR-T療法在技術(shù)上處于世界領(lǐng)先水平(三/四代CAR-T),但是臨床進(jìn)展最快的也僅在Ⅰ期階段。CAR-T療法作為一種新型的診療手段,歸根到底是技術(shù)驅(qū)動(dòng)企業(yè)發(fā)展。參考國外CAR-T療法企業(yè)的發(fā)展路徑,研發(fā)型企業(yè)(如JUNO、KITE)和大型藥企(諾華、輝瑞等)最終都是以CAR-T療法技術(shù)為核心競爭力,技術(shù)更好則可能獲得更好的臨床效果和更早獲批上市,獨(dú)享巨大市場。因此,我們認(rèn)為可以從結(jié)合CRISPR技術(shù)、臨床進(jìn)展、適應(yīng)癥和靶點(diǎn)等幾個(gè)方面來評(píng)價(jià)國內(nèi)涉及CAR-T療法的企業(yè)的技術(shù)水平從而確定投資思路。(1)結(jié)合CRISPR技術(shù):企業(yè)如果有CRISPR技術(shù)儲(chǔ)備,那么就有可能開發(fā)療效更好的2.0版CAR-T,領(lǐng)先其他企業(yè)。(2)臨床進(jìn)展:進(jìn)展最快意味著具有較大可能搶先進(jìn)入市場從而率先建立品牌優(yōu)勢(shì)和獨(dú)占市場份額。(3)適應(yīng)癥:目前CAR-T療法在實(shí)體瘤的治療方面仍然進(jìn)展較慢,基本處于臨床前階段。率先推進(jìn)CAR-T療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的研究和臨床進(jìn)展的企業(yè)具備先發(fā)優(yōu)勢(shì)。(4)靶點(diǎn):目前CAR-T療法主要涉及的靶點(diǎn)為CD19、CD22等B淋巴細(xì)胞表位。新靶點(diǎn)的開發(fā)和儲(chǔ)備可以搶占新的臨床適應(yīng)癥和新的細(xì)分市場,看好具備多靶點(diǎn)儲(chǔ)備的企業(yè)。此外,鑒于我國CAR-T療法多數(shù)處于自體療法階段,T細(xì)胞本身的活性對(duì)于CAR-T的改造和后續(xù)的治療效果較為關(guān)鍵,在這個(gè)邏輯下我們認(rèn)為產(chǎn)業(yè)上游的免疫細(xì)胞儲(chǔ)備企業(yè)也具備一定的發(fā)展機(jī)會(huì)。
投資建議:技術(shù)驅(qū)動(dòng)行業(yè)發(fā)展,治療方案升級(jí)是行業(yè)確定性的發(fā)展動(dòng)力。重點(diǎn)關(guān)注具備技術(shù)領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)(結(jié)合CRISPR技術(shù)、臨床進(jìn)展、適應(yīng)癥和靶點(diǎn))的企業(yè)。我們看好:1)具備CRISPR技術(shù)儲(chǔ)備的企業(yè),如澳洋科技、銀河生物（000806）;2)臨床試驗(yàn)進(jìn)展最快的企業(yè):安科生物;3)適應(yīng)癥為實(shí)體瘤的企業(yè),如銀河生物、姚記撲克等;4)靶點(diǎn)儲(chǔ)備豐富(近二十個(gè))并準(zhǔn)備推進(jìn)臨床研究的企業(yè):恒瑞醫(yī)藥;5)產(chǎn)業(yè)上游免疫細(xì)胞儲(chǔ)存企業(yè):如冠昊生物等。另外,可以關(guān)注非上市的科濟(jì)生物醫(yī)藥(上海)有限公司,具備治療實(shí)體瘤的CAR-T療法,目前正在進(jìn)行醫(yī)院內(nèi)的臨床試驗(yàn)。